Giacomo Zaghini voit le jour à Fano.
 Pour débuter, Zaghini chante à Venise : en 1735, il incarne Sancio dans Anagilda de Pampani, puis en 1736-37 il participe à Ergilda de Galuppi et autres pages, notamment avec le ténor Denzio et le soprano Lorenzo Ghirardi.
Il chante avec Vivaldi le temps de quelques saisons et crée notamment L'Oracolo in Messenia, Rosmira fedele et Feraspe en 1738-39, saison pendant laquelle il reprend également Tisaferno dans Armida al campo d'Egitto. Zaghini paraît ensuite à Vérone comme primo uomo, avec le jeune Elisi.
Accompagnant une Francesca Cuzzoni en fin de carrrière et Marianne Pirker, il intègre la troupe itinérante des Mingotti et se produit avec eux à Hambourg en 1740, où il impressionne Mattheson par son ambitus – au moins deux octaves et une quarte, avec une puissance remarquable.
Zaghini accepte un poste fixe à la cour de Bayreuth dès l'été 1737, où il se fait entendre dans la pastorale Tirsi. Il donne l'opéra Argenore, dont la musique est de la plume de la margrave Wilhelmine en personne, ou encore un Eliogabalo. La souveraine semble satisfaite de son acquisition car lorsque le castrat arrive, elle déclare (en français dans le texte) :
il a une grande voix de théâtre et une vitesse prodigieux [sic] chantant les pieces du monde les plus difficiles ; son fort e[s]t pour l'allegro qu'il exécute très bien ; il tient le trille des heures entieres ce qui est fort en vogue a présant [sic]
Souffrant de calculs, le chanteur ne peut toujours prendre part aux représentations et doit se faire opérer, ce qui inquiète son employeuse, toujours très attachée à son virtuose. Zaghini figure dans les distributions d'opéras donnés à la cour jusqu'en 1752, avec notamment avec la soprano G. Eberard, le ténor Diener, le castrat Stefano Leonardi et la Cellarina (Maddalena Girardini), entre autres artistes de passage.
Ce poste ne l'empêche de revenir en Italie de temps à autre, par exemple dans Il Bajazet de Bernasconi et la Semiramide de Jommelli en 1742-43 au fameux San Giovanni Grisostomo avec la Tesi, la Turcotti et le baryténor Pinacci.
On l'entend aussi à Fano en 1744-45.
Lorsque la margrave décède en 1758, le fidèle Zaghini envoie une lettre à ses employeurs, que l'on imagine volontiers sincère : « sono fuor di me stesso, ne so, come esprimerlo » (Je suis hors de moi, et ne sais comment l'exprimer). Quatre ans plus tard, Zaghini se retire avec une pension.
Mattheson et la margrave de Bayreuth se rejoignent pour vanter l'étendue exceptionnelle de la voix de Zaghini.
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